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阿法替尼多項研究最新數據公布,力證中國EGFR突變肺癌患者治療獲益 | CSCO 2019

時間:2019-10-12 10:37:03  來源:網絡轉載  觸屏頁

9月18-22日在廈門召開的第二十二屆全國臨床腫瘤學大會暨2019年CSCO學術年會上,多項關于阿法替尼的最新研究數據公布,為指導該藥治療EGFR突變NSCLC帶來了新的有力證據。接下來讓我們一睹為快!

9月18-22日在廈門召開的第二十二屆全國臨床腫瘤學大會暨2019年CSCO學術年會上,多項關于阿法替尼的最新研究數據公布,為指導該藥治療EGFR突變NSCLC帶來了新的有力證據。接下來讓我們一睹為快!

作為第二代口服小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI),阿法替尼具有獨特的作用機制,能夠不可逆性阻斷 EGFR以及ErbB家族的其他相關成員(如HER2、ErbBb3、ErbB4)。之前已有多項研究證實阿法替尼一線治療EGFR突變NSCLC的獲益。

肺癌是我國惡性腫瘤中的頭號殺手,發病率和死亡率均居首位。最新數據顯示,我國肺癌每年新發78.7萬人,死亡63.1萬人。在精準醫學時代,靶向治療已成為驅動基因陽性非小細胞肺癌(NSCLC)治療的一線選擇。表皮生長因子受體(EGFR)突變是NSCLC的常見突變類型,且在亞洲人群中更為常見,達30%~40%。

作為第二代口服小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI),阿法替尼具有獨特的作用機制,能夠不可逆性阻斷 EGFR以及ErbB家族的其他相關成員(如HER2、ErbBb3、ErbB4)。之前已有多項研究證實阿法替尼一線治療EGFR突變NSCLC的獲益。

9月18-22日在廈門召開的第二十二屆全國臨床腫瘤學大會暨2019年CSCO學術年會上,多項關于阿法替尼的最新研究數據公布,為指導該藥治療EGFR突變NSCLC帶來了新的有力證據。接下來讓我們一睹為快!

(一)EGFR TKI 治療: 順序是否重要?

在今年的CSCO年會上,同濟大學附屬上海市肺科醫院的周彩存教授為我們揭示了對于EGFR突變肺癌患者,TKI 治療的順序對于患者的長久獲益有影響。

 

周彩存教授

1. EGFR-TKI是一線標準治療, 但它們并不相同

EGFR-TKI 是EGFR突變陽性 NSCLC的標準治療,但各類EGFR-TKI 抑制EGFR突變的活性并不等同。據周彩存教授介紹,第一代TKI可與野生型和突變型EGFR可逆性結合,對T790M突變無效;第二代TKI可與EGFR、ErbB2和ErbB4不可逆性共價結合,以抑制所有ErbB家族的信號傳導,更廣譜的活性以克服EGFR-TKI耐藥性突變;第三代TKI對EGFR T790M突變有特異性,但對EGFR野生型無作用,可與突變型EGFR共價結合。

 

LUX-Lung7是一項2B期、開放性、隨機對照試驗,旨在對比阿法替尼與吉非替尼的療效,研究結果顯示,對于Del19突變和L858R突變患者,阿法替尼的緩解率均高于吉非替尼,這便給予臨床提示,雖然二者均是EGFR突變的治療選擇,但療效略有差異。

眾所周知,EGFR-TKI類藥物都會產生耐藥,阿法替尼雖然與一代TKI耐藥機制相似,但有研究顯示一線使用阿法替尼相比第一代TKI,能夠延緩患者耐藥時間[1,2],因此一線選用何種TKI和耐藥后的治療決策選擇對患者具有重要意義。

周彩存教授表示,T790M突變是第一代/二代EGFR TKI治療進展后常見的耐藥機制,奧希替尼是EGFR T790M突變的標準治療;阿法替尼較一代EGFR-TKI耐藥后T790M突變豐度更高,序貫奧希替尼治療療效確切;而第三代EFGR TKI一線治療后耐藥機制復雜,后續治療以應化療為主。

2. 阿法替尼序貫奧希替尼為EGFR突變肺癌患者帶來持久獲益

GioTag最新研究結果證實了阿法替尼序貫奧希替尼可以為EGFR突變肺癌患者帶來持久獲益,特別是亞洲人群。在此次會議上,周彩存教授報告了該研究的總生存(OS)的和最新TOT數據[3]。

GioTag是首個評估最常見獲得性耐藥突變患者靶向治療順序的全球真實世界研究。之前公布的GioTag研究結果顯示,阿法替尼序貫奧希替尼的中位治療時間(TOT)達27.6個月,這種治療順序能夠有效地延遲化療,為患者帶來持久的獲益。

在GioTag研究中,攜帶EGFR突變(Del19/L858R)的NSCLC患者在一線阿法替尼治療后發生T790M突變,并后續使用奧希替尼。研究于2017年12月至2018年6月回顧性收集了126份電子病歷(EHR)和77份病歷表。

在中位隨訪34.8個月后,研究結果顯示:總人群(n=203)的中位OS為41.3個月(90%CI 36.8-46.3),中位TOT為28.1個月(90%CI 26.8-30.3);2年OS率為80%。

 

在不同的亞組患者中,阿法替尼序貫奧希替尼治療也顯示出了明顯了獲益,特別是Del19突變亞組(n=149)患者,中位OS達45.7個月(90%CI 45.3-51.5),中位TOT達30.6個月(90%CI 27.6-32.0)。

 

研究還顯示,在阿法替尼起始劑量為40mg/d的患者(n=168)中,中位OS為45.3個月(90%CI 37.6-47.6),中位TOT為28.1個月(90%CI 26.8-30.6)。

周彩存教授表示,這些數據再次表明,對于EGFR T790M突變的NSCLC患者,阿法替尼序貫奧希替尼治療所展示出的OS和TOT令人鼓舞,特別是Del19突變患者,獲益更大。

與此同時,周彩存教授對GioTag研究亞洲患者亞組進行分析[4]發現,對于EGFR T790M突變的亞洲NSCLC患者,阿法替尼序貫奧希替尼的中位TOT達46.7個月,將近4年。

 

GioTag研究中,有50例(24.5%)為亞洲患者。基線時,亞洲患者的中位年齡為60.5歲(范圍:35-78);34%為男性;Del19和L858R突變分別占62%和38%;ECOG PS 0/1/2的患者分別占32%、58%和6%。研究結果顯示,亞洲患者的總體中位TOT為46.7個月[26.8-未達到(NR)],其中阿法替尼治療14.0個月(10.4-16.8),奧希替尼治療19.6個月(13.5-NR)。

此外,Del19突變的亞洲患者的總體中位TOT更長(Del19突變與L858R突變:46.7個月 vs 25.1個月);無論是阿法替尼(16.8個月 vs 10.0個月)還是奧希替尼(19.6個月 vs 13.5個月),Del19突變亞洲患者的中位TOT均更長。

“長達近4年的TOT表明,對于亞洲EGFR T790M突變NSCLC患者,阿法替尼序貫奧希替尼有望帶來持久的獲益。”周彩存教授指出。

(二)阿法替尼是一線治療的優選TKI

第二代TKI吉泰瑞®(阿法替尼)作為首個獲批的不可逆ErbB家族受體阻斷劑,其臨床效果和安全性一直是人們討論的熱點,來自中國醫學科學院腫瘤醫院李峻嶺教授通過臨床研究和真實世界數據介紹了阿法替尼目前的臨床療效及安全性。

 

李峻嶺教授

LUX-Lung 3/6是阿法替尼對比化療的隨機對照研究,兩項研究均表明,與化療相比,阿法替尼可顯著延長患者PFS。同時,我們可以看到,阿法替尼一線治療Del19突變患者的OS可延長超過1年。與化療相比,LUX-Lung 3研究的患者死亡風險降低46%,LUX-Lung 6研究的患者死亡風險降低36%,提示阿法替尼的療效及安全性均高于化療。

 

LUX-Lung7研究入組患者為EGFR突變型NSCLC患者,研究旨在對比阿法替尼與吉非替尼治療EGFR突變型NSCLC患者的效果。結果顯示,在中位PFS方面,阿法替尼組和吉非替尼組分別為11.0和10.9個月(HR=0.73,p=0.017),與吉非替尼相比,阿法替尼治療組PFS風險比下降了27%。此外,在第24個月使用阿法替尼的無進展患者是吉非替尼的2倍 (18% vs 8%)。李峻嶺教授表示,在LUX-Lung 7研究中,一線使用阿法替尼并接受三代TKI 后續治療的患者的中位生存 >4年,LUX-Lung 7研究體現了阿法替尼在治療EGFR突變型NSCLC患者的優勢。

那么阿法替尼的安全性如何呢?李峻嶺教授介紹了一項來自韓國的真實數據。目前,3種EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼)已在韓國獲批作為EGFR突變非小細胞肺癌患者的一線治療藥物;在韓國,阿法替尼一線治療于2014年初獲批,并于2014年10月開始納入醫保報銷范圍。

研究納入了從2014年10月-2016年12月期間一線使用阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼治療的EGFR突變晚期NSCLC患者,探索3種TKI在韓國真實世界實踐中的應用情況,以及阿法替尼在韓國可報銷以來的有效性和毒性。 研究顯示,使用阿法替尼患者的PFS為19.1m,高于吉非替尼的13.7m和厄洛替尼的14.0m,阿法替尼的療效和安全性保持高度的穩定,尤其對于Del19療效卓越。

 

3種TKI的PFS對比

為了將臨床實踐中關注的反應率、PFS、毒性反應和已發表的數據進行對比,在2015年7月至2018年9月,研究者分析了45例診斷EGFR M+的轉移性肺腺癌,且一線接受阿法替尼治療的高加索患者。該研究發現中位PFS為27個月,較已發表數據顯著延長,考慮與入組患者主要為19 Del突變有關。治療反應率和毒性反應與已發表數據相似。結合臨床實踐和已發表數據,提示EGFR 19 Del突變的患者采用阿法替尼治療能有更多獲益。

李峻嶺教授分享了一項阿法替尼用于EGFR-TKI初治的EGFR M+ NSCLC患者的III B期研究,

主要終點為安全性(描述性AEs),479例患者接受了治療并納入中期分析,主要為高加索人,78%為阿法替尼一線治療,結果顯示,阿法替尼相關的不良反應可以預測并且可控。

最常見治療相關不良反應(≥10%), n (%)

 

所有等級

≥3級

腹瀉

416 (87)

77 (16)

皮疹

246 (51)

51 (11)

甲溝炎

142 (30)

17 (4)

黏膜炎

87 (18)

12 (3)

皮膚干燥

79 (17)

1 (0.2)

口腔炎

67 (14)

8 (2)

皮膚干裂

51 (11)

3 (0.6)

惡心

50 (10)

5 (1)

結膜炎

50 (10)

3 (0.6)

痤瘡樣皮炎

49 (10)

8 (1.7)

“通過多項真實世界數據的證實,我們能夠看到,阿法替尼一線治療EGFR M+ NSCLC的療效優于一代TKI,阿法替尼的療效和安全性保持高度的穩定,尤其對于Del19療效卓越。可以說,阿法替尼是一線治療的優選TKI。”李峻嶺教授表示。

(3小結

阿法替尼于2017年在我國上市,《2018中國臨床腫瘤學會(CSCO)原發性肺癌診療指南》明確推薦阿法替尼作為Ⅳ期EGFR突變NSCLC患者的一線治療選擇(1類證據)。

此次在CSCO年會上公布的最新研究數據表明:(1)EGFR-TKI治療往往會產生耐藥,而一線阿法替尼進展后使用奧希替尼的治療順序,能夠為EGFR突變NSCLC患者帶來更為持久的獲益,特別是亞洲患者,獲益更大;(2)阿法替尼的療效和安全性保持高度的穩定,尤其對于Del19療效卓越,阿法替尼可以作為我國EGFR突變NSCLC患者的一線優選推薦。

總而言之,通過阿法替尼公布多項研究最新數據這些研究結果再次證實了阿法替尼對于EGFR突變NSCLC患者的獲益,特別是亞洲人群,對于指導我國臨床實踐具有重要意義。

參考資料

[1]Park K, Tan EH, O'Byrne K et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a Phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 17(5), 577–589 (2016)

[2]Paz-Ares L. Tan EH, O'Byrne K et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the Phase IIb LUX-Lung 7 trial. Ann. Oncol. 28(2), 270–277 (2017).

[3]Overall survival in patients with EGFR mutation-positive (EGFRm+) NSCLC receiving sequential afatinib and osimertinib: updated analysis of the GioTag study

[4]Afatinib followed by osimertinib in EGFR mutation-positive (EGFRm+) NSCLC: Analysis of Asian patients (pts) in the international, multicenter, observational GioTag study

 

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